乙型肝炎和妊娠

　　诸思赟 施光峰*

　　复旦大学附属华山医院

　　目前，全世界乙肝病毒(HBV)感染人口约有3.5亿，其中50%是在围生期或婴幼儿时期发生感染，尤其是在HBV流行的国家(1)。这是由于在这些地区育龄期妇女的HBeAg阳性率很高，发生HBV母婴传播概率很高，而HBV感染时年龄越小, 成为慢性携带者的几率越高。因而，有效的母婴阻断是减少全球慢性HBV感染负担的重要手段。对新生儿采用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的主被动免疫措施是预防HBV母婴传播的安全而有效的措施，当然，即使采取了上述免疫接种措施，仍有5-10%的HBeAg阳性孕妇所生的婴儿感染HBV，因在阻断母婴传播的措施方面的研究迫在眉睫。

　　妊娠妇女感染慢性乙肝与一般人群不同，需要考虑很多特殊问题：比如乙肝病毒感染对妊娠母亲及胎儿的影响、妊娠对乙肝病毒复制的影响、妊娠期间是否应当进行HBV抗病毒治这些治疗对母亲及胎儿的影响、新生儿应当接受怎样的免疫接种、产后是否可以母乳喂养等一系列的问题。

　　乙肝病毒感染对妊娠的影响

　　妊娠期间若患急性乙肝可能与普通人群无多大的区别。当然，妊娠期间急性HBV感染如果出现黄疸、溶血、ALT升高等症状，必须与其他妊娠期肝病，如肝内胆汁淤积、妊娠期急性脂肪肝鉴别。妊娠期急性乙肝病毒感染不会增加死亡率，也没有致畸方面的影响。但是，乙肝病毒感染可导致低体重儿和早产的发生率明显升高。妊娠早期急性乙肝病毒感染发生母婴传播率为10%，而妊娠晚期感染则母婴传播率明显上升。

　　妊娠期间慢乙肝感染对妊娠的影响尚无定论。有一项大型的研究将HBsAg阳性的孕妇与对照组相比，在胎龄、出生体重、早产率、新生儿黄疸发生率、先天性畸形、围产期的死亡率等方面均无显著性差异(2)。然而，近期有一项研究表明孕妇HBV感染与妊娠期糖尿病、产前出血有一定相关性(3)，也可能与早产有一定的相关性。

　　妊娠期间活动性乙肝感染时需要考虑羊膜腔穿刺是否为禁忌症。在一项纳入了21名HBsAg阳性孕妇的研究中，有明确适应症并在妊娠平均周数为19.5周时进行羊膜腔穿刺的操作，其所生的婴儿在接受了推荐剂量的HBIG和乙肝疫苗接种后随访1-12月内，结果无一例HBsAg阳性(4)。在另一项纳入43名HBsAg阳性孕妇接受羊膜腔穿刺的前瞻性研究(5)中，对所有的羊膜腔穿刺液和脐带血均进行HBsAg、HBVDNA分析。在这项研究表明，32%的羊膜前穿刺液均为HBsAg阳性， 27%的脐带血检测出HBsAg,但所有脐带血均未检测出HBVDNA。作为对照组，有72名HBsAg阳性的未接受羊膜腔穿刺的孕妇所生的胎儿的脐带血进行检测，结果显示有18%检测出HBsAg，4%检测出HBVDNA。虽然研究结果不尽相同，但这两项研究的作者均认为羊膜腔穿刺导致HBV的母婴传播率是相当低的。

　　妊娠对乙肝病毒感染的影响

　　一般而言，育龄妇女感染慢性乙肝对妊娠过程无明显影响。然而，妊娠期间肾上腺皮质激素水平很高，这可能导致HBV病毒高复制;然而，妊娠期间雌激素水平较高，在动物实验中发现可以抑制HBV的复制。有一项研究结果表明，虽然妊娠晚期及围产期ALT有升高的趋势，但妊娠期间HBV的病毒复制没有显著性差异(6)。我们知道有一部分妇女在产后的初始几个月内，会出现HBeAg血清转换(7)。研究发现血清转换率在12.5%(8)至17%(7)。研究对于这一结果的解释认为(9)：这可能是与产后皮质醇明显降低相关，就如激素的撤退治疗可以诱发血清转换。.虽然，妊娠期间HBV感染能往往能耐受，但仍有围产期肝炎突发(9)的报道。妊娠晚期用拉米夫定并不能阻止肝炎突发(9)。产后HBeAg的清除与产妇的年龄及是否存在C基因启动子的突变这些因素并不相关(8)。有报道产妇低水平的HBeAg与产后HBeAg清除有很显著相关性。HBV感染的妊娠妇女在产后应当严密监测HBV，以便及早发现肝炎突发或HBeAg的血清转换。

　　当然，妊娠期间如果合并其他一些疾病可能进一步加重肝脏的负担。如HBV与HIV的重叠感染。在HBV流行的撒哈拉以南非洲地区，有13%感染HIV的妊娠妇女同时感染HBV。一组美国得克萨斯州的数据显示，455名感染HIV的产科患者进行长达11年的随访显示有1.55%同时感染HBV(10)。值得重视的是，这些患者的CD4细胞计数低于HIV、HCV重叠感染的患者，也低于仅感染HIV的患者。妊娠期间若合并原发性肝癌则预后很差。相关的报道显示，尽管有些发生宫内死亡的案例，但大部分胎儿均能存活;但是产妇的死亡率很高，提示妊娠对恶性肿瘤有明显的不良影响。一组联合数据报道33名孕妇中有20名在出现HCC表现后几天内就死亡(11，12)，而其余大部分也在几个月内死亡。上述数据表明与其他肝脏肿瘤一样，雌激素可能加速HCC的恶化。另外，妊娠期间的免疫抑制可能也是加速肿瘤恶化的一个因素(13)。

　　妊娠期间HBV感染的治疗

　　关于HBV感染的孕妇妊娠期间采用抗病毒治疗遵守两条原则：治疗慢乙肝的母亲和预防HBV发生围产期的母婴传播。

　　大部分感染HBV的孕妇肝病的症状都很轻微。另外，干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡位被认定为妊娠C级药物，替比夫定和替诺福韦为B级。这主要是因为，关于这些药物人类应用的妊娠毒性和致畸性方面的数据非常缺乏。因而，多数情况下，建议产后采取治疗，避免药物对胎儿可能产生的毒性。产后标准的治疗方案按照几个HBV治疗的指南上的措施。

　　无论是HIV感染或是慢性HBV感染，用拉米夫定已经有很长的时间和足够的经验。美国抗逆转录酶药物妊娠登记处(Antiretroviral Pregnancy Registry)2006年的数据(14)显示与普通人群相比，妊娠期间应用拉米夫定的孕妇所生新生儿的出生缺陷无明显差异。有一项队列研究(15)，38名感染HBV的妇女在服用拉米夫定期间怀孕并选择在妊娠期间继续治疗，她们均无任何妊娠并发症，无一例出现胎儿的出生缺陷，也无一例发生围产期的母婴传播。这与既往相同人群采取主被动免疫后发生母婴传播的结果比更佳。38名妇女中有35名HBV检测不到，10名(26.3%)发生HBeAg的血清转换，2名妇女选择停止拉米夫定治疗，她们在6个月内出现了肝炎活动(ALT升高)(15)。这个研究的规模比较小，作者认为可能需要更多的数据，但是这个研究至少对拉米夫定在妊娠期间应用的安全性提供了依据。其他HBV抗病毒药物缺乏有可比性的研究数据。

　　就这点上，关于HBV感染的妇女在抗病毒治疗期间怀孕没有标准的处理方案。一种方案是确认怀孕后立即停止治疗。这种选择适合那些仅有轻微肝炎、发生肝炎突发或肝病进展风险比较小的妇女。另一种方案包括在严密监测下继续治疗或在告知耐药风险后改为拉米夫定继续治疗。

　　HBV围产期母婴传播及其阻断措施

　　HBV的围产期母婴传播导致HBV感染的慢性化率，HBeAg的孕妇所生的婴儿有近90%的概率。目前大家公认多数的围产期母婴传播均发生在出生或邻近出生时期，而新生儿接受疫苗接种阻止了80-95%的母婴传播。生产时HBV母婴传播的风险包括婴儿暴露于宫颈分泌物及产妇的血液中。经胎盘的传播(宫内传播)也是导致发生HBV母婴传播的原因之一，因为即使新生儿接受了免疫接种也不能阻止这部分感染发生。经胎盘传播的危险因素包括产妇HBeAg阳性、HBsAg滴度、HBVDNA水平(16).研究表明，产妇HBVDNA>10^8copies/ml与宫内传播明显升高有相关性(17)。胎盘绒毛膜血管内皮细胞(16)及滋养细胞(18)内找到HBV支持这一假说：即胎盘屏障破坏是发生宫内感染的机制之一。，由于可能接触到产妇和胎盘中的血液，早产和自然流产使HBV母婴传播的风险增加(19)。近来发现一些细胞因子的基因，如编码γ干扰素和肿瘤坏死因子的基因多态性与HBV的宫内感染风险相关(20，21)。阻断围产期母婴传播是降低个体及群体慢性乙肝感染率的关键，同时也减轻全球慢乙肝感染负担。

　　生产方式也被认为是发生母婴传播的潜在风险因素。中国1998年的研究包括447名HBsAg阳性的孕妇所生的新生儿，其中24.9% (96/385)为经阴道分娩，<10% (6/62)采用剖宫产(22)。两组均接受乙肝疫苗接种。这些作者均认为高病毒血症的孕妇应当采用剖宫产。然而，后来的一项研究比较了3组的结果：144名新生儿为自然阴道分娩，40名为用产钳或吸宫术，117名为剖宫产(23)，所有3组新生儿均按时接受HBIG和乙肝疫苗接种。结果显示3组慢性HBV感染发生率分别为7.3%, 7.7%和 6.8%。作者认为生产方式与HBV围产期传播并无明显相关性。因此，作者认为对于HBsAg阳性的孕妇，无论HBeAg是否阳性或病毒复制的水平，生产方式并不因此而改变。

　　免疫接种计划使新生儿发生围产期感染率明显下降。近期的一项meta分析(24)显示：接受乙肝疫苗接种的新生儿与未接种者相比发生母婴传播的相对风险为0.28 [95% 可信区间 (CI) 0.2–0.4]。接受HBIG联合乙肝疫苗的新生儿与仅接受乙肝疫苗接种的新生儿相比，其相对风险进一步降低(0.54, 95% CI 0.41–0.73)。当然，即使接受了充分的主被动免疫接种，仍有一部分新生儿感染HBV。接受免疫接种的新生儿发生感染率这一数据变化很大，主要取决于产妇HBeAg是否阳性，但大部分研究数据显示其感染率为1%(25)-10%(24)。当然，全世界每年有成百万的高风险妇女妊娠，慢性HBV的母婴传播发生病例还是相当可观的。

　　表面抗体中和的靶位是表面抗原蛋白的“a”决定簇。HBV的S基因突变导致“a”决定簇空间结构发生改变，这些突变子即使在疫苗诱导或外源性的表面抗体存在的前提下仍能进行复制(26，27)。目前，虽然没有证据表明S基因突变导致的免疫逃避对乙肝疫苗的应用是一个威胁，但是至少提示我们监测目前的疫苗策略的有效性时必须注意加强检测这些突变子(28)。

　　妊娠期间用HBIG是阻止HBV母婴传播的一个手段。但是关于这一措施有效性的报道数据很不一致(17，29-31)。值得注意的是，这些研究缺乏可比性，因为他们用了不同剂量的HBIG，采用不同的指标判断新生儿是否发生感染，如有些是用脐带血HBVDNA判断是否感染、而有些是以6月龄婴儿的HBsAg阳性率为判断标准;再如有的研究仅包括了HBeAg阳性的孕妇，而有的研究则没有规定HBeAg是否为阳性。4个报道中有3个认为该方法有一定益处(17，29，31)，而另一个研究显示是否采用这一方法对新生儿感染没有明显差异(30)。其中一项研究包括了产妇接受HBIG对新生儿疫苗接种的影响，结果显示母亲接受HBIG与高血清保护率(产生表面抗体)相关(29)。虽然，关于这一治疗方法减少母婴传播率的数据是在HBeAg阳性的孕妇中获得，但是无论HBeAg阳性或阴性，此治疗均能在新生儿具有表面抗原从而起到保护作用(29)。

　　由于HBV宫内传播和围产期传播与产妇的HBVDNA水平有明确的相关性(16，32)，另一个阻断传播的方法为孕妇在妊娠晚期口服核苷类似物治疗。如上所述，拉米夫定是唯一具有妊娠安全性的药物。van Zonneveld et al.(33)治疗了8例HBVDNA高水平复制的孕妇，在妊娠第34周至生产时每天口服拉米夫定150mg治疗。她们所生的新生儿在出生时均接受主被动免疫治疗。在治疗6-40天后，8例中有5例孕妇的HBVDNA水平至少下降1 log。虽然有4名新生儿在出生时HBsAg阳性，但仅有1名新生儿在12月龄时HBsAg阳性(母婴传播率为12.5%)。在另外一组有24名历史对照的孕妇中，慢乙肝的母婴传播率为28%。另外一个最大型的随机、双盲、安慰剂对照的研究(34)纳入了114例高病毒载量的妊娠妇女，68例在妊娠32周开始每天口服拉米夫定100mg.所有的新生儿均按照标准方案接受HBIG和乙肝疫苗接种。有98%的接受拉米夫定治疗的孕妇HBVDNA下降至<1000mEq/ml,而安慰剂组仅31%的孕妇HBVDNA<1000mEq/ml。拉米夫定治疗组的婴儿在1岁时仅18%为HBsAg阳性，安慰剂组由39%为HBsAg阳性。另外，拉米夫定治疗组的新生儿产生表面抗体率远高于安慰剂组，84 vs. 61%。拉米夫定对妊娠妇女及婴儿均未产生副作用。

　　当然，妊娠妇女阻断围产期母婴传播是用HBIG或核苷类似物仍没有取得共识。一个推荐意见是需要考虑孕妇的病毒血症情况以及既往生育的婴儿围产期HBV的感染情况.(35)。

　　HBV感染的母亲的母乳喂养

　　过去的研究发现在HBV感染的母亲的乳汁中可以检测到HBsAg(36，37)，因而认为HBV的母婴传播可能与哺乳相关。然而，Beasley et al.(38)报道母乳喂养的婴儿HBV感染率为53%，人工喂养的为60%。最近，相继有几个研究表明对于接种疫苗的婴儿，母乳喂养和人工喂养在HBV母婴传播方面无明显差异，两组的HBV感染染率分别为0%和5%，但是这个研究中很多孕妇的HBeAg为阴性(39，40)。美国儿科学会的推荐：对于接受HBIG和HBV疫苗的婴儿而言，HBV感染的母亲母乳喂养并非禁忌症(41)。另外，母乳喂养也不会对乙肝疫苗的免疫反应有影响。有一项研究入组了230名婴儿(42)，在仅接受乙肝疫苗接种的婴儿中，80.9%母乳喂养的婴儿在1岁时产生了表面抗体，人工喂养的婴儿有73.2%产生表面抗体;而同时接种乙肝疫苗和 HBIG的婴儿，母乳喂养与人工喂养产生表面抗体率分别为90.9%和90.3%。当然，口服抗病毒药物的妇女还是建议其不要采取母乳喂养，因为乳汁中这些药物对婴儿的安全性研究尚不充分。

　　综上所述，HBV的围产期传播可能是慢性HBV感染的主要原因，要减轻全球HBV负担必须要考虑如何阻断这一传播方式。对于感染慢性乙肝病毒的育龄期妇女，即使这些患者本身肝病并不严重，但对于这部分特殊人群的特殊检测、干预及随访措施是尤其值得关注的。

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