吸烟引发肝病研究近况

　　徐向田 山东医专肝病研究所(山东，临沂市，276004)

　　摘要 综述近年吸烟引发肝病的研究概况。首先简要介绍香烟中的有害物质种类和多种致病作用及引起的疾病病种;然后简述吸烟对肝脏的损伤机理，吸烟引发肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、肝肺综合症的风险和量效关系及机理。研究表明，吸烟对肝脏有害，吸烟不但能导致肝脏炎症和慢性肝病活动，而且会加快肝纤维化、肝硬化、肝癌进程。因此,肝炎肝病患者不仅要戒酒，还要戒烟。

　　关键词 吸烟，肝炎，肝硬化，戒烟

　　日常生活中不少人既有喝酒习惯，又有吸烟(cigarette smoking，CS)嗜好。这两种嗜好对肝脏都不利。据世界卫生组织统计,20世纪全世界约10亿人死于吸烟这一无形的杀手。吸烟不仅具有致癌作用和损害呼吸、心血管等系统,对于肝脏也有毒害作用,可以加重各种慢性肝病的病情进展，甚至促进肝癌的发生[1]。

　　1 烟草中的有害物质

　　我国是世界上的烟草生产和消费大国，有3.5亿烟民，占全球吸烟总人数的1/3;同时，遭受被动吸烟危害的人数高达5.4亿，其中儿童、青少年有1.8亿，每年死于被动吸烟的人数超过10万人。香烟烟雾中含有4700多种有害化合物，包括一氧化碳、尼古丁等生物碱、胺类、腈类、醇类、酚类、烷烃、烯烃、羰基化合物、氮氧化物、多环芳烃、杂环族化合物、重金属元素、有机农药等。吸烟时，香烟烟雾大部分吸入肺部，小部分与唾液一起进入消化道。烟中有害物质部分停留在肺部，部分进入血液循环，流向全身[2] 。

　　2.香烟具有多种生物学致病作用

　　2.1 对呼吸道粘膜产生炎症刺激：如醛类、氮氧化物、烯烃类。

　　2.2 对细胞产生毒性作用：如腈类、胺类、重金属元素。

　　2.3 使人产生成瘾作用：如尼古丁等生物碱。

　　2.4 对人体具有致癌作用：如多环芳烃的苯并芘以及镉、二甲基亚硝胺、β-萘胺等。

　　2.5 对人体具有促癌作用：如酚类化合物。

　　2.6 使红血球失去荷氧能力：如一氧化碳。

　　评价烟草的有害物质含量通常采用“烟焦油和一氧化碳”，要求每支烟产生的烟焦油在15毫克以下，市场上的烟实测多超过数倍。按一天吸烟20支，其中四分之一吸入体内计算，吸烟者每天吸入的烟焦油量约为120～200毫克。烟焦油中的有害物质联合作用是人类癌症的一大威胁。组成烟焦油的多种致癌物质，当吸入的量达到一定水平就是致癌的引发剂(initiator),促癌剂和协同致癌剂又能加速致癌作用。所以吸烟可引起多种疾病

　　3 吸烟常引起的疾病

　　吸烟能够损伤包括肝脏在内的人体多种器官。易引起下列多种疾病。① 癌症：由直接或间接产生，如肺癌、喉头癌、咽头癌、食道癌、肝癌等。②呼吸系统疾病：由於吸烟对粘膜损害而造成肺泡结构性改变，而造成慢性支气管炎及肺气肿。③心脏血管疾病：容易造成高血压末稍血管阻塞，记忆力减退。④消化系统疾病：吸烟抑制胰脏分泌，而造成十二指肠及胃溃疡。

　　4 吸烟可引起或加重肝组织损伤

　　4.1 吸烟可损伤人体抗氧化防御机制

　　在吸烟过程中会产生大量的自由基和活性氧(ROS)。有证据显示，烟雾中的自由基是吸烟产生不良影响的关键所在。当细胞内自由基生成过多，超出抗氧化系统自由基清除能力时，可导致肝内组织氧化-抗氧化系统失衡，氧化应激发生。从而引起自由基攻击多不饱和脂肪酸，细胞膜发生脂质过氧化，引起组织损伤[4]。

　　4.2.吸烟增加肝脏脂质过氧化损伤

　　超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)与谷胱甘肽过氧化酶(GPx)等抗氧化酶在清除自由基及保持细胞稳态中起重要作用。2006年库马拉(Kumar)等研究了吸烟对大鼠肝组织抗氧化防御状态及组织病理学的作用，结果表明吸烟组大鼠肝内谷胱甘肽(GSH)、SOD、CAT及GPx水平较对照组均明显减低，同时肝组织出现中到重度的炎性改变。巴斯卡兰(Baskaran)等研究了吸烟对脂质过氧化和SOD、CAT、GPx 酶活性的影响，结果观察到在肝脏、肾脏、肺组织内脂质过氧化的增加，同时在这些组织中抗氧化酶活性升高。尼尔森(Nielsen)等发现与非吸烟者相比，吸烟者血清中丙二醛(MDA，脂质过氧化终产物)水平轻度升高。2001年卡津(Kazim)等通过实验得出慢性尼古丁干预使肝内GSH水平明显减低，而MDA的含量明显增加，表明慢性尼古丁引起肝细胞膜氧化组织损伤。1995年瓦塔纳贝(Watanabe)等的研究也得出上述相似的结果，这表明吸烟所致的肝脏损害与增加的脂质过氧化相关[4]。

　　4.3 吸烟可加重肝脏炎症

　　法国科学家海泽德等对244例慢性丙型肝炎进行了回顾性临床流行病学研究，并经肝组织活检证实，每日吸烟支数越多，肝脏炎症活动越严重，中度或重度炎症患者在不吸烟组的比例为62%，而在每日吸烟超过15支的患者组中则占81.9%，差异非常显著。并且，患者一生的总吸烟量与肝脏炎症活动度也密切相关，中度或重度炎症患者在从不吸烟组的比例为59%，而在每年吸烟超过20包的患者组中占到84.6%[5,6]。

　　5 吸烟易导致肝纤维化肝硬化

　　2006年12月，泽恩等对269例原发性胆汁性肝硬化患者进行了流行病学研究。结果发现，与肝纤维化程度较轻的患者相比，在肝纤维化程度较重的患者中吸烟非常常见。并且，在吸烟的患者中，具有严重组织学病变的患者平均消耗的香烟量为每年30包，明显高于组织学病变较轻的患者(每年17包)。作者认为吸烟能够加快原发性胆汁性肝硬化患者的肝纤维化进程[5,6]。

　　为什么吸烟会促进肝纤维化?科学家分析，烟草中含有大量可能具有肝毒性的物质，如尼古丁，它们会激活很多细胞因子，导致全身炎症、血栓形成和过氧化等，而这些因素都会加快肝硬化的进程。

　　吸烟对肝脏的损伤作用主要表现为直接或间接的毒性作用、免疫损伤和致癌作用。吸烟所产生的化学毒素能够导致坏死炎症反应及肝脏纤维化。另外，吸烟增加了IL-1、IL-6、TNF-α等具有肝细胞损伤作用的炎性细胞因子。吸烟能够导致继发性红细胞增多症促进血栓的形成和继发性铁超负荷的发生，使肝细胞出现氧化应激反应。红细胞数目的增多使嘌呤代谢增强，从而使尿酸生成增多。吸烟通过抑制淋巴细胞增殖和诱导淋巴细胞凋亡影响细胞免疫和体液免疫反应。而且吸烟时肝细胞和血清内铁含量增多，可诱导肝细胞的氧化应激反应及脂质过氧化，使星形细胞的活性增加最终加速了肝纤维化的形成[4]。

　　6 吸烟所产生的化学毒素具有致癌性

　　张薇等应用巢式病例对照研究方法分析吸烟与上海市区中老年男性原发性肝癌的关系。对一个18 244名男性队列随访11年,以队列中213例新发肝癌患者作为病例组,按照患者年龄、采样日期、同居住区等配对条件,从队列中随机抽取1094名健康人作为对照组.使用配对Logistic回归分析,调整可能的混杂因素,估计吸烟对肝癌发生的危险度和95%可信区间(CI)。结果发现男性吸烟者患肝病的危险性是不吸烟者的1.91倍,日随着每天吸烟量、吸烟年限和吸烟包年数的增加而增加.每天吸烟≥20支者、吸烟≥40年者和吸烟37包年者患肝癌的相对危险度分别为2.16、2.14和2.12.吸烟开始年龄越小,危险性越大,吸烟开始年龄<20岁者患肝癌的危险性2.57。研究表明吸烟是上海市区男性原发性肝癌的危险因素[7]。

　　吸烟还可增加合并有病毒性肝炎患者的原发性肝癌发生率。因为吸烟抑制T细胞免疫应答从而降低了T细胞肿瘤监视功能。而且，吸烟能够降低干扰素对HCV感染患者的治疗效果。吸烟(cigarette smoking，CS)是某些肿瘤进展的危险因素这一观点现在已经被广泛接受了，但是它导致癌症的具体机制仍无明确定论，特别是香烟组分当中的水溶性部分的作用。过去有研究发现香烟提取物(cigarette smoke extract，CSE)可以在其作用的细胞中引起特异性的应激反应，比如产生氧化应激，DNA条带的断裂，应激反应基因的表达等等[8]。

　　7 吸烟可降低肝脏功能

　　7.1 尼古丁在人体内的代谢

　　吸烟时血液中的尼古丁浓度会增高，而尼古丁在人体内主要是靠肝和肺来代谢，这样就加重了肝脏的工作负担。

　　7.2尼古丁在人体内加重肝脏负担

　　尼古丁可兴奋交感神经节及肾上腺髓质，可引起血管收缩，同时增加血液粘稠度，易形成血栓，从而堵塞小动脉。这样就造成肝脏供血减少，影响肝脏的营养，不利于肝病稳定。

　　7.3 一氧化碳易造成肝脏缺氧

　　正常情况下，人体的红细胞是和血液中的氧分子结合，然后把氧分子送达身体的各个器官。而一氧化碳通过肺进入血液，迅速的和红细胞结合(一氧化碳和红细胞的结合的能力是氧分子的200倍)，并且一旦结合就不容易分离开，占用了运输氧分子的红细胞。这样的话，就造成了实际能运送氧的红细胞减少，造成肝脏缺氧，不利于肝细胞的修复和再生[9,10]。

　　8 吸烟可诱发或加重肝肺综合征

　　慢性病毒性肝炎和肝硬化患者，有可能出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、胸腔积液、低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。吸烟可诱发或加重肝肺综合征病情[3]。

　　吸烟对肝脏有害无利，已经成为公认的事实。吸烟不但能导致肝脏炎症和慢性肝病活动，而且会加快肝纤维化、肝硬化、肝癌进程。研究表明，在影响慢性肝病临床进程的诸多因素中，吸烟是一个完全可以避免的因素。因此,肝炎肝病患者不仅要戒酒，还要戒烟。

　　参考文献

　　[1] 马佳丽等.吸烟与肝病.肝脏.2012;17(6)：

　　[2] 罗建军,曾明,尹晓晨.香烟烟雾对大鼠血脂和脂质过氧化的影响. 实用预防医学2008;15(5)

　　[3] 秦雅婧,郝建宇.吸烟对肝脏的损伤,中国医学论坛报,2008;(35)

　　[4] 石梦蝶,李文芳,万丹,等.长期吸烟对小鼠肝脏代谢酶影响.中国公共卫生.2011;

　　[5] 王宇明, 周霞.美法科学家首次证明吸烟会加重肝病.生命时报.2007;17.

　　[6] 杨洋.吸烟也是肝纤维化的帮凶[J];肝博士;2008;(06)

　　[7] 张薇，高玉堂，王学励等.吸烟与原发性肝癌关系的巢式病例对照研究.中华肿瘤杂志 .2009, 31(1)

　　[8] 曾明,黄婷,关岚.环境卷烟烟雾对大鼠血脂水平及脂代谢酶的影响. 环境与健康杂志.2010;(4)

　　[9] 杨万水,高静,高姗等. 吸烟与肝癌前瞻性研究的荟萃分析.肿瘤2010;(3)

　　[10] 李晨昊,赖凌峰,许可等. 被动吸烟对大鼠生长发育水平的影响.吉林医药学院学报.2009;3

　　附：部分英文文献

　　1. Altamirano J;Bataller R Cigarette smoking and chronic liver disease 2010

　　2. Hamabe A;Uto H;Imamura Y Impact of cigarette smoking on onset of nonalcoholic fatty liver disease over a 10-year period 2011

　　3. Chiang PH;Chang TY;Chen JD Synergistic effect of fatty liver and smoking on metabolic syndrome 2009

　　4. Azzalini L;Ferrer E;Ramalho LN Cigarette smoking exacerbates nonalcoholic fatty liver disease in obese rats 2010

　　5. Zein CO;Unalp A;Colvin R Smoking and severity of hepatic fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease 2011

　　6. Chavez-Tapia NC;Lizardi-Cervera J;Perez-Bautista O Smoking is not associated with nonalcoholic fatty liver disease 2006

　　7. Yang KC;Huang YS;Perng CL Polymorphism of Nacetyltransferase 2 gene and the susceptibility to alcoholic liver cirrhosis:interaction with smoking 2011

　　8. Breitling LP;Raum E;Müller H Synergism between smoking and alcohol consumption with respect to serum gammaglutamyl transferase 2009

　　9. Wannamethee SG;Shaper AG Cigarette smoking and serum liver enzymes:the role of alcohol and inflammation 2010

　　10. Liu B;Balkwill A;Roddam A Separate and joint effects of alcohol and smoking on the risks of cirrhosis and gallbladder disease in middle-aged women 2009

　　作者简介 徐向田，山东医专教授，山东医专肝病研究所所长，临沂肝胆病医院院长，现从事传染病学教学，中草药防治肝病新药研究和临床肝病治疗。

　　(2013-4-9科教科供稿)