【特色疗法】肿瘤免疫疗法：CAR-T治疗方案

　　最新成果

　　7月14日，上午。84岁的中国科学院院士姚开泰步履蹒跚地进入南方医科大学的生命科学楼。满头白发，外加借助拐棍行走仍显行动不便，他略显老迈。不久前的一次体检发现他左下肺有一处1厘米宽占位性病变，很可能是炎症，但还不能完全排除是其一直想攻克的那种疾病———恶性肿瘤。

　　老人虽然从学校的肿瘤研究所所长位置上退下来了，却一直从事着寻找抗癌、杀死肿瘤干细胞的研究。这是一个有着十几二十年历史的老课题。起因是医学界发现了肿瘤内有少量类干细胞的细胞，他们相信，恶性肿瘤的复发转移，就和传统治疗手段仅针对恶性肿瘤本身，而忽略了对这类肿瘤“种子”的围剿相关。

　　姚院士旁边的肿瘤研究所所长办公室内，国家千人计划引进的癌症研究专家徐洋，则在思考着另外一条路径。和传统的外科切除、放化疗不同，他希望攻破恶性肿瘤在拉拢了一部分人体自身免疫细胞后构筑的防线，随后利用病人自己的免疫系统去杀死恶性肿瘤细胞……

　　两种方式，殊途同归，目的都是在现有的传统治癌三大手段之外，找到另一条途径，彻底灭杀恶性肿瘤细胞。

　　癌症为何难治?

　　肿瘤干细胞的秘密

　　姚开泰在1998年被引进到南方医科大学前身的第一军医大学时，已是一名与曾毅、曾益新院士一样在鼻咽癌领域建树颇多的学者。他在鼻咽癌的分子诊断学等诸多领域有着极深的造诣。来到广州后，他创建了全国首个“可视化鼻咽癌转移动物模型”，将鼻咽癌的治疗、诊断迁移到分子诊断学阶段，为研究鼻咽癌的转移规律和药物筛选奠定了坚实的基础。

　　而今，他将研究的目标拓展到了诸多领域，不再局限于鼻咽癌这一恶性肿瘤。

　　2003年，在美国、欧洲学者开始对肿瘤干细胞表现出浓厚兴趣时，姚开泰也很敏锐地发现了这一问题。为什么恶性肿瘤会在手术和日益精准的放化疗后，依然能够逃逸，随后更疯狂地生长，在远端报复性地复发?

　　当年，美国密歇根大学的学者，首次在乳腺癌实体中，找到了实体瘤干细胞的存在。从那时开始，他的工作就转移到了肿瘤干细胞的研究上来。也就是那一年，美国密歇根大学的专家发现了实体瘤的内部，总有或多或少的一些类干细胞的细胞存在。而真正的干细胞，比如人类胚胎干细胞可衍变成人体各个脏器、骨骼、最终形成人体的那种可塑性极强的百变细胞。

　　也正是发现了干细胞的这一特性，现代医学才慢慢地从脊髓、外周血、脐带血中提取活跃的干细胞，用于治疗白血病、地中海贫血等血液循环系统恶性肿瘤疾病。

　　在人类由胚胎衍变成人的过程中，在治疗血液系统恶性疾病时，干细胞无疑是善的，是对人类大有裨益的。但当干细胞的这一特性被恶性肿瘤所利用，那就意味着人类抗击肿瘤的道路，需要完全看“肿瘤干细胞”的脸色行事。通俗点解释这一现象，如何复发、转移，决定权往往掌握在少数的“肿瘤干细胞”手中。

　　传统的治癌三大手段手术、放疗、化疗，可以杀死肿瘤细胞的时候，数量很少的“肿瘤干细胞”或远遁而去或就地蛰伏逃避打击，随后就是快速地无限扩增，形成更严重的复发。

　　意识到问题严重性的姚开泰，立即着手让广州、长沙的两个团队去进行肿瘤干细胞的查找，在鼻咽癌的患者体内找到了类似的“肿瘤干细胞”踪迹，结论发表在德国一家医学期刊上，也受到了国际同行的重视。

　　给动物植入肿瘤细胞

　　筛选抗癌药物

　　虽然当时国内外对于肿瘤干细胞、类干细胞的争论尚无定论，姚开泰依然决定还是先干起来。并针对该类细胞对某些小分子化合物较敏感的特性，开始进行中国自己的肿瘤干细胞研究。

　　既然肿瘤的干细胞或者类干细胞有迹可循，那么如何剿灭就需要进行严格的药物筛选。国外的研究团队能够大规模培养肿瘤细胞或细胞球来进行高通量的药物筛选，“国外做药，往往是大规模筛药，快速地在上百万种小分子化合物中筛选。结果显示，一些禽类治疗药物如盐霉素等对肿瘤干细胞有抑制作用。早期结论是一部分抗生素能杀死干细胞，但类似的既有药物癌症治疗临床应用，至今依然停留在临床试验阶段。”

　　姚开泰也开始着手培养肿瘤细胞、细胞球，用于药物验证，这本身就是一件相对困难的事。而为了进一步验证，姚开泰团队开始利用一些被人为干预的模式生物如大鼠、猪、猴子开始进行肿瘤细胞植入。鼻咽癌，只能放置在这些完全无抵抗力生物的鼻咽部才能成长。筛出来的是一种老药——— 黄连素，对杀灭肿瘤干细胞效果不错，而其以往是用来治疗拉肚子的。

　　密歇根大学、威斯康辛大学的几位华裔科学家，在蔬菜里提取了一种名叫萝卜硫胺的物质，发现口服后能够杀死肿瘤干细胞。这类物质在十字花科的西兰花里蕴含丰富。印度科学家在生姜中提取到姜黄素，也能灭杀肿瘤干细胞。杭白菊等草本植物中蕴含的小白菊内酯，也在差不多同一时期被筛选出来，具有良好的灭杀肿瘤干细胞功效，但20多年后才进入临床试验，并对这一脂溶性物质进行了分子结构改造，提升其水溶性及治疗效果。

　　姚开泰团队也在蔬菜里找到了一类硫氰酸类物质，经试验证明能杀死和预防肿瘤干细胞。再利用患癌的模式生物进入试验，发现和验证了其针对肿瘤干细胞的效果。他很快开始进行硫氰酸类药物的研发，但含硫化学品不太稳定。目前，他正和广药集团洽谈合作，希望能够让这类药物更稳定，便于临床研究。

　　高龄兼且身体状况渐差的姚开泰，一谈到癌症研究，就充满激情。虽然已经退休了，但他希望在植物化合物中寻找抗癌药物的研究能继续下去。

　　在小鼠体内重建

　　近似人的免疫系统

　　新任的南方医科大学肿瘤所所长徐洋，是国家千人计划引进人才，他通过另一条路来围剿整个恶性肿瘤的生存生长，目标同样是彻底治愈肿瘤。而他运用的方案，则同样区别于传统的老三样，手术、放疗、化疗。

　　“我们的主题就是肿瘤的精准治疗和研发，用免疫学手段来解决肿瘤细胞的快速生长、增殖、扩增的问题”。

　　徐洋的研究，是一项站在巨人肩上开展的再探索工程。人类在与恶性肿瘤进行长久的对抗后，发现了一个怪异的现象，那就是在一般情况下，人体自身的免疫细胞，能将癌细胞像入侵物、有害物一样加以清除。也就是说，具备正常免疫能力的人很少患癌。

　　但是在一些免疫功能退化，或者免疫系统短期受到抑制的人体内，肿瘤细胞和免疫细胞的再PK中，免疫细胞一旦落在了下风，就形成了癌变。而且这对曾经的敌手，会在癌变后形成利益共同体，一起侵犯正常的人体组织，并构筑一条防线，抑制人体内其他前来支援的免疫细胞来攻击癌细胞。

　　“一小部分的免疫细胞，成了抗癌战场上的叛徒。它们不再帮助癌症病人，而是反过来帮助恶性肿瘤攻击病人”。熟悉人体环境的免疫细胞一旦成了“皇协军”，其破坏力非常巨大。

　　徐洋的研究方向，就是消灭或争取“皇协军”再次为我所用，与其他免疫细胞一道围攻肿瘤细胞。前提还是要打破恶性肿瘤和一部分免疫细胞构建的防线———抑制免疫细胞通路。

　　“肿瘤免疫疗法，是继传统疗法之后的最新治疗手段。以往的疗法比较缺乏针对性，使用同一种方法治疗不同的病人群体以及不同种类的癌症，有效性较差。而我们的做法，就是找到适合每个患者的精准靶点，然后用针对性的免疫手段去瓦解其防线。”

　　科研人员再度借助模式动物来构建一套完全模拟人类的免疫系统，并让其患癌，查找免疫抑制通路，然后瓦解肿瘤防线，观察治疗效果。徐洋等国内外专家都选用了小鼠，因为其在基因、遗传学上的特性和人类十分相近。

　　徐洋团队能在完全丧失免疫抵抗力的小鼠体内移植人的造血干细胞、胸腺，重建一套近似于人的免疫系统。再让其患癌症，这样的实验数据更接近人体实际。这些拥有人类免疫系统的小鼠们，在肿瘤治疗领域又被称为人源化模式生物。

　　免疫细胞“无间道”

　　打破肿瘤防线

　　近年来，个性化医疗或者精准医疗都是医疗界最为推崇的治疗方案。因为医生们发现，无论多么准确的诊疗方案，在碰到不同的患者个体时，都可能出现不同的效果。

　　产生肿瘤的原因可能多种多样，但肿瘤都有一共性，就是基因突变而表达特异蛋白。这样，针对肿瘤特异蛋白的抗体治疗，就像消除“感染”一样，消灭肿瘤细胞。而找到这些肿瘤中的基因突变也是肿瘤精准医疗的一部分。

　　目前综合抗体及免疫T细胞的C A R - T治疗方案，可以治愈大部分的恶性B淋巴瘤，但有近30%的患者会因为治疗手段过度，激发自身免疫系统，导致免疫系统过于亢奋，结果往往死于“细胞因子风暴”。肿瘤精准医疗将帮助筛出CA R -T疗法有危险性的病人群体。

　　通过多年探索，国际医疗团队在免疫治疗领域发现了一些由恶性肿瘤细胞和“叛变”免疫细胞构筑的防线。比如PD -L1通路，基本大多数肿瘤都存在这一条“防线”。如果用PD -L1特异的抗体治疗肿瘤，有可能将当初“叛变”的免疫细胞拉回自己的阵营，共同对付肿瘤细胞，在人体内上演一场免疫细胞和肿瘤之间的暗战。但打破PD -L1防线的治疗手段只对少数病人有效，再次体现肿瘤免疫的复杂性。因此，针对不同患者，就得采取不同的途径和手段去突破，人源化肿瘤模型将在研发这些肿瘤精准治疗技术中起到重要作用。

　　徐洋表示，“我们现在需要做的，就是利用人源化模式动物平台，以大数据为基础，找到肿瘤的特异物质，开发针对性的抗体，研究拥有自主产权的肿瘤药物。同时找出一些新的筛选方法，对罹患同一恶性肿瘤的不同患者，找到不同的肿瘤防线，用不同的抗体去进行免疫激活。”

　　T A们是谁

　　姚开泰院士团队

　　●姚开泰：中国科学院资深院士。南方医科大学(原第一军医大学肿瘤研究所所长)教授、博士生导师、政府特殊津贴享受者。长期从事分子肿瘤病理学研究，在鼻咽癌的基础及临床研究方面取得了突出成绩。

　　●徐洋：南方医科大学肿瘤研究所所长、教授。1994年获得哈佛大学博士学位，1994-1997年于美国麻省理工学院(M IT)跟随诺贝尔奖获得者D r.D avidBaltim ore从事博士后研究工作，主攻免疫学及癌症研究。

　　●李欣：南方医科大学肿瘤研究所教授。国际转化医学协会会员联席主席、国际肿瘤生物治疗协会会员，研究方向主要是鼻咽癌相关分子机制和转化医学。

　　●荣知立：南方医科大学肿瘤研究所教授。研究方向主要是免疫学、肿瘤学、干细胞的研究。

　　●肖东：南方医科大学肿瘤研究所研究员。研究方向主要有肿瘤干细胞与肿瘤侵袭转移;鼻咽癌诱导分化治疗;干细胞与组织工程;器官人源化动物模型研发;基于遗传工程小型猪创制人类疾病动物模型。

　　●安靓：南方医科大学肿瘤研究所教授，研究方向主要是肿瘤干细胞与肿瘤复发和转移。

　　●黄仲曦：南方医科大学肿瘤研究所副教授，研究方向主要是肿瘤个体化诊疗。

　　●王莺：南方医科大学肿瘤研究所副研究员，主要从事肿瘤学相关研究。

　　策划：任天阳 王海军 田霜月

　　统筹：冯巧 陈实 薛冰妮 贺蓓

　　采写：南都记者 王道斌 实习生 方畅 通讯员 黄瑶 邹莹

　　摄影：南都记者 邹卫

　　出品：南方都市报科学新闻工作室(原标题：将“叛变”的免疫细胞 拉回抗癌阵营 南方医科大姚开泰院士团队研究抗癌新路径，精准治疗肿瘤)

　　http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/7/323512.shtm

　　(2015-07-24科教科整理)