【乙肝】乙肝合并肾病患者的管理

    近期发表在《World J Gastroenterol》的一篇综述回顾性总结了慢性乙肝病毒感染特殊人群的管理，医脉通编译其中慢性乙肝合并肾移植患者的管理部分，与读者共享。文献阅读：World J Gastroenterol 2015 Feb 14;21(6):1738-1748

    因为肾衰竭所造成的免疫功能损害、许多并存疾病和多种药物的使用，慢性肾病的患者代表着一个非常特殊的群体。他们代表着一个异质性的患者群体，可以分为三个亚组：HBV相关性肾病的患者(膜性/膜性增生性/IgA肾小球肾病/结节性动脉炎)、接受血液透析的患者和肾移植的患者。慢性乙型肝炎对这些类型的患者都有明显的影响，并且还会影响它的发病率和死亡率。

    所有HBsAg阳性的患者都应该评估基础状态的肾功能，在开始抗病毒治疗以前和治疗中都应该进行评估。在长期的治疗当中，最小的肌酐清除率都报道于应用核苷酸类似物治疗后(除了替比夫定以外)。常规监测肾功能能够保证肾病的及时诊断和治疗，也能够根据肾功能或每次透析后(如果患者常规进行透析)及时调整药物的剂量(见表2)。

    接受透析的患者是慢性乙型肝炎的高危人群，因为他们极易受到医院感染的影响并发生HBV隐性感染。后者可能会导致透析过程中的潜在传播风险和肾移植后HBV的再次激活。糖尿病会增加透析患者HBV隐性感染的可能性。接种疫苗是高危人群最主要的预防保健措施，应该充分的接种，因为其反应率并不高。我们推荐使用特殊的疫苗，包括剂量加倍的疫苗(40mg 每次)×4次，最好是在开始透析以前进行。应该每年进行血清学检查，如果抗体滴度低于10 mIU/mL，就应该应用激发剂量。透析的患者慢性乙型肝炎的诊断和临床特点包括：肝功能检测很低或没有增加、病毒载荷较低(因为透析的清除)、与凝血功能异常和透析时的抗凝治疗有关的较高的出血风险。因此，在特殊的医疗中心进行经颈静脉肝组织活检和其他非侵袭性的检查(例如瞬时弹力成像)对纤维化进行分期是一种更好的选择。

抗病毒治疗

    随着核苷酸类似物的出现，干扰素的应用就只限于无肝硬化、精神异常或自身免疫性疾病的HBV相关性肾小球肾病的年轻患者。慢性肾病的患者对干扰素的耐受性很差，相对疗效也较差，也容易使接受肾移植的患者出现急性排斥反应。因此，这些都是干扰素治疗的禁忌症。

    HBV相关性肾病的患者的肾病是通过免疫复合物介导的，对抗病毒治疗高度敏感。那些需要免疫抑制治疗的患者理论上应该在治疗前一个月开始抗病毒治疗，在用完最后一次免疫抑制药物后还要继续治疗12个月以上：不考虑病毒血症应用恩替卡韦治疗，血液中病毒载荷较少的患者可以应用替比夫定治疗(例如HBeAg 阳性的患者HBV DNA浓度< 108IU/mL， 或者 HBeAg阴性的患者< 106IU/mL)。然而，当存在拉米夫定抵抗时，恩替卡韦的疗效就较差。因此，这种情况下应该使用替诺福韦(图3)。

    慢性肾病的HBV感染的患者治疗时需要特殊的处理，需要多学科的治疗和周密的肾功能监测。核苷酸类似物的应用戏剧化的改善了慢性肾病患者的预后，并能够预防肾移植后HBV复发。在慢性肾病患者和HBV感染并发症的治疗中，恩替卡韦是首选，无论是否存在病毒血症。当患者肌酐清除率低、病毒载荷低时，替比夫定是首选。目前已经证实，在肾功能损害风险较高的慢性乙型肝炎患者中，替比夫定在导致eGFR升高方面比较有效。在拉米夫定抵抗时，替诺福韦是最佳的选择。但是替诺福韦的应用仍存在令人担忧的问题，因为有很少的骨软化症和范可尼综合征的病例记录。医生应该警惕这些不良反应，对应用这些药物的患者进行密切的监测，尤其是当肌酐清除率低于50 mL/min的时候。

    关于透析的患者，活跃期肝病或出现纤维化的肝病和接受肾移植的患者应该进行抗病毒治疗。一般来说，肾移植可以延长HBV阳性的透析患者的生存期，并提高他们的生活质量。他们应该考虑进行抗病毒的预防用药，因为乙肝病毒再次激活的预防比治疗要容易。如果在肾移植后没有进行抗病毒的预防用药，快速进展的纤维化型淤胆型肝炎患者应该优先进行免疫抑制治疗，即使是肾移植前肝病比较轻微也是一样。代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎患者是肾移植的相对禁忌症，因为他们在单纯肾移植后肝失代偿的风险很高。HBV-DeCi的患者只能进行肝肾联合移植。替诺福韦是拉米夫定抵抗的患者的首选(图3)。

    所有HBsAg阳性的接受肾移植的患者应该在肾移植以前应用核苷酸类似物治疗，无论基础状态时的肝组织学和血清HBV DNA浓度如何。肾移植后应该继续应用核苷酸类似物来维持病毒载荷的清除，预防肝脏失代偿和纤维化。口服抗病毒药物治疗能够明显延长患者和移植器官的生存期。然而10年以前，HBsAg阳性是死亡率高和移植器官不成活的明显诱发因素。

    HBsAg阳性的接受肾移植的患者选择核苷酸类似物治疗要根据个人的基础情况决定，要根据患者移植前HBV-DNA的浓度以及以前是否应用过核苷酸类似物决定。在这种情况下，拉米夫定的应用很广泛，但是结果与其他慢性乙型肝炎患者相似。因此，恩替卡韦对于无论是否存在病毒血症和肌酐清除率的患者是最佳的选择;替比夫定对于低病毒载荷的患者(例如HBeAg 阳性的患者HBV DNA浓度< 108， 或者 HBeAg阴性的患者< 106IU/mL)是最佳的选择;替诺福韦对于肌酐清除率> 60 mL/min (或对拉米夫定有药物抵抗史)的患者是最佳的选择(图3)。尽管在肾移植后核苷酸类似物应该终生使用，但最近的研究显示，肾移植后应用抗病毒药物治疗14.3个月后、HBV感染被完全抑制的4位HBV阳性的患者安全的停用了抗病毒药物。他们保持HBV DNA阴性的时间中位数达到了60.5个月。

                                                  （2015-04-05肝胆网编辑部上传）