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肝肺综合征诊疗新进展

发布时间:2013-10-31 16:40:23 点击数:1226

                                 刘旭华 译    段钟平 校

1.绪论:呼吸系统症状在失代偿期肝病患者是非常常见的,约50-70%的患者有气短的主诉,但是呼吸困难的判断标准不一并且多种原因可引起同样症状给诊断造成一定难度。在过去的15年里,肝硬化患者肺血管异常越来越受到重视,因为人们意识到这是影响肝移植患者生存率的很重要临床因素。当肺内血管扩张影响到动脉氧合时就可认为存在肝肺综合征(Hepatopulmonary syndrome,HPS)15-20%接受肝移植评估的患者合并有HPSHPS的存在增加肝硬化患者的死亡率并可进一步加重门脉高压。本文就肝肺综合症病理生理及临床方面的进展做一综述并为其诊断及治疗提供指南。

2.定义:经典的HPS定义为慢性肝病或门脉高压患者由于肺内毛细血管扩张引起的肺泡-动脉氧分压差(AaPO2)吸入室内空气时>15mmHg(年龄超过64岁患者为>20mmHg),可伴有或无低氧血症。临床工作中患者PaO2低于70mmHg对判断合并HPS具有实际意义。早期的诊断标准强调除外其他所有可引起低氧血症的心肺疾患,事实上HPS可与心肺疾患共存并且是影响氧合的主要因素,另外,AaPO2正常范围随年龄增加而增长并且在健康人中变异较大,因此使用年龄校正的AaPO2可避免诊断范围过宽。

3.病理生理

3.1发病机理  谈到HPS的发病机理时就不得不考虑一个根本问题,即肺内血管改变的机制与肝硬化患者高动力循环系统及内脏血管改变的机制是否相同。HPS可以普遍见于各种原因导致的肝硬化患者,然而其存在与否或肺内血管扩张程度是否与疾病严重性有关尚存在争议,有研究表明HPS主要发生于或轻或重的失代偿期肝硬化患者,但是最近有报道HPS可见于不伴有肝硬化的门脉高压(如门静脉血栓、结节再生性增生、先天性肝纤维化和Budd-Chiari综合)及不存在门脉高压的急慢性肝炎患者。这表明失代偿期肝病并不是发生HPS的必要条件并且肺内微血管改变的病理机制与系统和内脏血管改变机制并不相同。

HPS的发病特点为肺内微循环小动脉扩张,这可能起源于毛细血管网前小动脉张力下降,最近认为也可能与血管再生、重塑有关。据推测HPS患者血管舒张与血管产生舒张因子过多有关,特别是一氧化氮(NO),呼出气体NO检测可反应肺内NO产生水平,肝硬化合并HPS患呼出NO水平增加并且肝移植后伴随HPS纠正呼出NO水平下降。有文献报道使用NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)迅速抑制NO产生及环磷酸鸟苷亚甲蓝拮抗均可暂时缓解HPS,然而最近研究表明吸入L-NAME并不能改善肺内血管舒张,因此推测除NOS源性NO增多外还有其他影响血管舒张的因素存在。

内生性NO增加的确切机制及其与门脉高压、高动力循环和肝损伤程度的关系还不很明确,另外是否存在其他介质,如亚铁血红素加氧酶源性一氧化碳可解释除NO引起的肺内血管舒张还不能肯定。

3.2实验性肝肺综合征形成机制  大鼠慢性胆管结扎(CBDL)是复制人HPS病理特征的唯一肯定模型,与其他常用的肝硬化或门脉高压动物模型(如硫代乙酰胺、门脉部分结扎方法)相比,后者不伴有HPS形成。早期关于CBDL动物的研究集中于类花生酸类物质的血管收缩作用及血管内巨噬细胞样细胞增加,后来明确肺内血管内皮一氧化氮合成酶(eNOS)是引起肺内NO产生增多的主要原因,静脉使用L-NAME可改善CBDL动物的低氧血症。进一步研究发现CBDL动物肝脏内内皮素-1ET-1)产生增加释放入血后可启动肺内eNOS增加参与血管舒张的形成,血管内皮的内皮素BETB)受体表达引起的肺血管剪切张力可能是ET-1诱导内皮细胞NO产生增加的原因。因此使用选择性ETB受体拮抗剂可以显著降低CBDL动物肺内皮细胞eNOSETB受体水平,从而改善HPS。最近结果提示胆管上皮细胞是肝内产生ET-1的主要场所,似乎可以解释CBDL动物易发生HPS的原因。

实验性HPS动物随时间进展,逐渐出现血管内巨噬细胞的堆积,这些细胞快速产生诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和血红素加氧酶(HO-1),通过iNOS源性NO和血红素加氧酶源性一氧化碳产生血管舒张作用,HO抑制剂可以改善实验性HPS。另外,CBDL动物开始胆管结扎时如连续给与诺氟沙星抑制细菌易位可以减少巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α),同事防止iNOS的升高,提示TNF-α与巨噬细胞堆积有关。连续给与非特异磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱通过增加巨噬细胞内cAMP浓度抑制细胞内TNF-α产生,可以预防HPS发生或降低其严重程度。上述两种物质在肝损伤启动的同时影响了高动力循环的发生,可能通过改变肺内毛细血管ETB受体的表达及内皮细胞内信号事件来发生作用。

4. 临床特征

HPS的主要临床表现为伴随慢性肝病出现的呼吸系统症状。逐渐加重的劳累性呼吸困难是最常见的主诉但并非特异,典型病人表现为直立性低氧血症(直立位时低氧血症加重)喜半卧位(坐起时气短加重平卧后缓解),此症状是由于肺血管舒张立位时由于重力影响肺底血流量增加所致。直立性低氧血症也可以见于肺切除术后、肺栓塞恢复期、房间隔缺损(如卵圆孔未闭)等情况,但是出现在慢性肝病患者对诊断HPS具高度特异性,直立性低氧血症常见于较严重HPS患者因此敏感度较低。咳嗽并不是HPS的常见症状,有报道HPS患者蜘蛛痣多见但在不伴有HPS的肝硬化患者蜘蛛痣也常见,一项研究观察到伴有这种皮肤损害者肺内血管扩张明显并且肺泡-动脉氧分压差较对照组增大(AaPO220mmHg vs8mmHg)。另外,肝硬化或门脉高压患者伴有杵状指或末梢紫绀也应怀疑HPS。

5.诊断

HPS的诊断标准包括慢性肝病或门脉高压、年龄校正的肺泡-动脉氧分压差增大及肺内血管扩张的证据。如同时存在心肺疾患诊断HPS则较困难,需结合病史和详细体格检查,合理评价病人症状是否由COPD、慢性心衰、心肌缺血等常见心肺疾患引起,若上述病因不能解释病人卧位呼吸、杵状指等表现,则需进一步评价HPS 是否成立。  

5.1动脉氧合评价

脉搏血氧饱和度是一种简单、无创的方法,对于慢性肝病合并呼吸困难或杵状指及接受移植评估的患者可用于初筛监测,如伴有低氧血症或血氧饱和度(SpO2)下降应及时进行动脉血气分析(ABG)。需注意的是“正常”脉搏血氧饱和度的肝硬化患者有一半实际情况低于此值,所以患者脉搏血氧饱和度小于等于97%时应进行ABG检测以获取真实氧合情况,病史及体格检查高度支持HPS诊断时,ABG采血应在呼吸室内空气时进行,HPS患者 ABG结果为经年龄校正的肺泡-动脉氧分压差增大可伴有或无低氧血症,特定年龄患者吸入室内空气时的AaPO2上限值可采用下述公式计算:AaPO2=[0.26年龄-0.43+10

气体交换异常一经证实则应进行胸片及肺功能检查,与肝病不相关的心肺疾患和大量腹水引起的呼吸困难比HPS更常见,如PaO2不低于70mmHg,明确是否有HPS之前纠正这些合并症也是合理的。

ERS Task Force建议使用经典的PaO2判断HPS的严重程度,标准为PaO2<50mmHg为极重度HPS;PaO2≥50mmHg并<60mmHg为重度HPS;PaO2≥60mmHg并<80mmHg为轻度HPS。明确HPS分级对预测生存、评估移植时间和风险有重要意义。

5.2对比超声心动

疑诊HPS时,经胸腔对比超声心动可用于明确有无肺内血管舒张的初筛检查。正常超声心动检查后给病人静脉注射双氧生理盐水,进入体内后形成的微气泡可以通过超声波检测到,几秒钟后由于微气泡流至右心室超声探测回声模糊粗糙,正常人不存在右向左分流,气泡在肺内会被吸收,如存在心内分流对比剂会在三次心跳内进入左心室(早期分流)。肝肺综合征时存在肺内分流,右心室回声模糊粗糙后,超过三次心跳以上时间后左心室会出现同样改变(晚期分流)。约有40%的肝硬化患者对比超声心动会有阳性改变,其中只有少部分因血管舒张影响气体交换符合肝肺综合征诊断。如果具有低氧血症的肝硬化或门脉高压患者对比超声心动检查呈阳性并能除外心肺疾患则肝肺综合征诊断成立。目前已成功建立对比超声心动检查肺内分流的半定量积分系统,但是还不明确的是是否分流程度与气体交换呈正比。

5.3大颗粒聚合白蛋白扫描

在肝肺综合征及心肺疾病共同存在导致的低氧血症时,锝标记大颗粒聚合白蛋白扫描(MAA scan)可以判断有多大程度低氧血症是由HPS引起的。静脉注射的放射标记白蛋白聚合物直径约20um,通常情况下直径如此大的颗粒物会滞留于肺微循环内通过闪烁显影会确定肺的摄取量。存在肺内血管分流时,一部分聚合白蛋白流经肺脏进入体循环,闪烁照相术同时可以明确其他脏器的摄取量从而计算分流量。一项研究表明PaO2<60mmHg的HPS患者MAA scan 阳性而具有同样程度低氧血症的COPD患者结果为阴性,说明此方法特异性好。与对比超声心动相比,MAA scan敏感度虽低,但可用于合并阻塞性肺病HPS患者的诊断。

5.4肺功能检查

尽管HPS 患者肺功能检测普遍异常但不具有特异性。如不合并阻塞性或限制性肺疾病,HPS患者肺总量和呼气流速一般正常,弥散功能障碍很常见,一项关于18例HPS患者的研究中,15 例一氧化碳弥散量(DLCO)低于预测值80%,但DLCO下降肺通气正常对于诊断HPS并非特异,而更常见于间质性肺病、血管梗塞和严重贫血。

5.5其他诊断技术

肺血管造影对于检测肺内血管舒张并不敏感,因为昂贵并且有创因此不作为常规检查。高分辨胸部CT和肺血液流经时间是诊断HPS的新方法。一项小样本队列研究中,HPS患者高分辨胸部检查肺微血管舒张程度与气体交换异常成正比,提示有可能定量评价肺内血管舒张程度。另一项小样本研究中,通过超声心动分析人血清白蛋白-气体微泡复合物计算红细胞流经肺脏时间,其结果也与气体交换异常呈正相关,但是这些检查手段是否对HPS有诊断意义尚未确定。

6.自然史与预后

HPS的自然史还不很清楚,大多数病人肺血管舒张渐进性加重气体交换日益恶化,罕有自发缓解者。最近一项前瞻性研究纳入111例肝硬化患者,其中27例(占24%)伴HPS者平均生存时间较对照明显缩短(分别为10.6和40.8个月),随访中排除肝移植者HPS组死亡率明显增高,主要死亡原因为肝功能衰竭、门脉高压并发症和HPS引起的严重低氧血症,这些结果提示HPS是影响肝硬化患者预后及发生门脉高压并发症的很重要因素。还有一项队列研究中,即便是轻度低氧HPS患者,与不合并HPS的肝硬化患者相比,夜间睡眠时氧饱和度会明显下降。

与不合并HPS组相比,HPS患者肝移植后死亡率也明显增高。一项24例合并HPS肝硬化患者的队列研究前瞻性观察了HPS程度对肝移植结局的预测效果,作者发现合并HPS组移植后死亡率明显增加,并可能与特有的术后并发症有关,术前PaO2≤50mmHg或同时聚集体白蛋白分流≥20%强烈预示着术后死亡发生。这些结果表明HPS严重影响肝硬化患者的生存,重度HPS预示移植结局不良。

7.治疗

7.1原位肝移植

肝移植是治疗HPS的唯一有效措施,有报道超过85%的患者术后气体交换明显改善,但是移植后动脉氧和复常的时间长短不同,有的甚至超过一年时间。另外,合并HPS者肝移植后死亡率明显增高,特有的术后并发症常见肺动脉高压、脑栓塞或出血、术后氧合不好需更长时间辅助机械通气。过去曾采用变换体位或吸入NO改善气体交换,后来研究集中在围手术期药物治疗HPS以提高生存率。

合并HPS增加肝硬化患者死亡率,重度者肝移植预后不良使得美国肝移植中心优先选择HPS患者及合并低氧血症者,尽管有足够的证据证明应该如此,但是预测移植前生存率采用结合排除标准的MELD评分较单用MELD评分并未发现有所下降,这就意味着需标准化MELD排除标准,同时应将HPS作为影响死亡率的因素明确低氧血症的进展特点,这对优化肝移植结局避免器官分配选择偏倚非常重要。

7.2 氧疗

尽管没有氧疗的效果或效益-经济评价,给氧仍然是PaO2<60mmHg或伴有劳累诱导氧饱和度下降HPS患者的主要治疗,这可能得益于其他伴低氧血症肺脏疾病氧疗的确切效果。有研究结果提示提高HPS患者动脉血氧可以改善运动耐量提高生活质量,尽管为非对照试验,但是由于氧影响到肺血流以及缺氧会造成肝细胞损伤,因此氧疗被认为是有益而低风险的治疗措施。

7.3经颈静脉肝内门体分流术

曾有报道评价经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗7例肝硬化伴HPS的患者的效果,其中6例氧合改善,但有2例随访期短和1例出现胸水限制其评价效果。另有报道4例TIPS治疗后6个月动脉氧分压提高20mmHg。但是连续放射性核素肺灌注扫描发现肺内分流及心输出量在TIPS治疗后增加了,提示其改善氧合并非通过逆转肺内血管舒张起作用。还有关于11岁胆道闭锁病例和46岁酒精性肝硬化患者各1例的报告,接受TIPS治疗后氧合及肺内分流的改善分别持续至术后8个月和3年。也有TIPS治疗改善氧合失败甚至TIPS治疗后发生HPS的报道。因此,TIPS治疗应用于HPS还无定论,尚需临床试验进一步验证其效果。

7.4药物治疗

目前还没有有效治疗HPS的药物,有小样本非对照试验结果为拟交感神经药、生长抑素、阿米三嗪、吲哚美辛等药物及血浆置换对HPS无效。曾有报道2例儿童HPS患者使用阿斯匹林可提高动脉血氧合,另外有开放试验报道大蒜素治疗HPS有效,后来连用6个月大蒜素粉剂观察其疗效,15例患者有6例(40%)PaO2提高10mmHg以上,1位患者连用一年半后低氧血症得以纠正(PaO2:46-80mmHg)。2个包括8例患者的研究发现快速输入亚甲蓝可抑制NO作用于可溶性鸟苷酸环化酶环节因而可短暂改善氧合,一例HPS患者吸入L-NAME抑制NO产生PaO2由52升至70mmHg ,但是另一项10位患者的试验却显示无效。还有一例病例报道诺氟沙星可能会改善HPS患者的氧合。以上资料说明需要阻断HPS病理生理机制的药物进行多中心随机对照试验以判断其疗效。

8.总结

慢性肝病或门脉高压患者出现肺血管扩张影响动脉氧合时称为HPS,15-20%的肝硬化患者有此合并症,如有呼吸困难及低氧血症时更应想到此诊断。发生HPS可增加肝硬化患者死亡率并可能影响门脉高压并发症的发生。通过动物模型认识到的影响肺内微血管张力的的ET-1TNF-α等物质可能有助于药物的开发。对比超声心动及心肺检查可以诊断HPS,但是同时合并心肺疾患时需进一步的检查。如伴有低氧血症时可给氧治疗或考虑肝移植。

               原载:J  Hepatol 45(4),October 2006;617-625

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