【自免肝】自身免疫性肝炎诊断和治疗进展

马雄

    自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，多发于女性，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点[1]。在北欧白种人群中，AIH年发病率为1.9/100,000，流行率为16.9/100,000，占肝移植术的2.6%-5.9%[2]。尚未见我国AIH流行病学资料。随着我们认识的加深以及自身抗体和肝活检术的广泛开展，我国AIH患者的检出率逐渐增加。AIH作为非病毒性肝病的重要组成部分越来越受到重视。免疫抑制治疗治疗能使大部分患者病情得到缓解，甚至能逆转进展期肝纤维化，从而显著改善患者的预后和生活质量。

    一、临床特点

    AIH以女性多见，欧美国家有儿童和中老年两个好发年龄，我国以中老年女性多见。在大约50％的AIH病例中，患者起病隐匿。最常见的症状是嗜睡或极度疲劳、不适。此外，恶心、食欲不振、体重减轻、腹部不适或疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、复发性鼻衄、妇女月经稀少也较常见。体检发现包括肝大、脾大、腹水和周围性水肿（即使在无肝硬化时），偶然有肝性脑病出现。大约30％患者诊断时已经出现肝硬化。超过40％患者至少并发一种免疫性疾病（最主要的是甲状腺疾病或类风湿性关节炎）。有些患者表现为急性发作，常伴有显著的黄疸，组织学上表现为明显炎症活动，同时伴有一定程度的纤维化，提示这类患者可能为慢性过程中急性加重。在这些患者中必须早期识别和及时治疗以避免进展为亚急性肝功能衰竭或需急诊肝移植。其余的10％～20％患者没有明显的症状，只是在生化筛查时意外发现血清转氨酶活性升高。经常在对其他情况（最常见的是并发内分泌或类风湿疾病）的检查过程中被发现。这些“无症状”患者倾向于病情较轻微，对免疫抑制剂治疗应答较那些慢性或急性发病者迅速。重要的是，这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者非常相似。患者偶然以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。AIH可在妊娠期或产后首次发病。在这些患者中，迅速诊断和及时治疗对于避免胎儿危险非常重要约10%的患者可表现为急性肝炎甚至暴发性肝炎，并可快速进展至肝硬化。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎及乳糜泻等[1]。

    二、诊断

    AIH诊断标准包括以下5个方面：①肝组织学：中度或重度界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，不伴显著的胆管病变或明确的肉芽肿或其它提示不同病因的病变。②血清生化检查：以肝细胞损伤为主，血清转氨酶水平的不同程度升高，胆汁郁积性指标如血清碱性磷酸酶、血清总胆红素水平升高不明显。③血清免疫球蛋白：总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。④血清抗体：血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度1：80以上；⑤排除其他致病因素如病毒感染、药物或酒精性肝病。血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常[3]。1999年国际自身免疫性肝炎小组基于多种特点建立了一项积分系统，但在临床工作中并不十分实用[3]。最近，该小组提出了一个AIH简化诊断标准[4]，在诊断AIH上是否能等价于甚至优于前者还未做进一步研究（详见本期国外文献导读“自身免疫性肝炎的诊断积分系统的沿革”）。

    根据血清自身抗体谱把AIH分成2个血清学亚型 [1]。I型AIH最为常见，约占全部AIH的60%～80％。抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征。II型AIH主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体I型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆I型抗体（LC-1）阳性为特征。

    三、治疗

    AIH治疗目的是达到临床症状缓解、生化指标改善和组织学炎症以及肝细胞损害消退，并最终能持续维持缓解状态而无须药物治疗[5]。

    （一）治疗指征和方案

    AIH对免疫抑制治疗应答良好，但免疫抑制治疗有较多副作用，应严格掌握治疗指征（表1），尽量避免试验性治疗。总的来说，AIH患者肝内炎症越重越需要免疫抑制治疗，患者也更能从免疫抑制治疗中得益。强的松（龙）单独或低剂量强的松（龙）与硫唑嘌呤联用可使严重患者症状缓解、改善实验室异常和组织学改变、提高患者生存率。18个月内65％的患者获得临床、生化和组织学缓解，而在3年内则有80％患者缓解。应答良好者20年的生存率为80％，与同一地区年龄性别相匹配的正常人群无显著差异。相反，相同严重程度的患者如不治疗则50％在3年内死亡，10年则死亡率高达90％[2]。缓解后复发较常见，50％～86％进入缓解期的病例在药物撤除后复发。3％的患者出现治疗相关的副作用从而不得不过早停药。9％的患者尽管进行标准治疗但病情仍恶化。13％的患者部分缓解。复发、药物毒性、治疗失败和不完全应答反映了目前治疗的不足，因而必须继续寻找更特异而高效的治疗策略。治疗的成功有赖于恰当地选择病例、选择适当的治疗方案、疗程足够以及对不理想预后所进行的适当处理[6]。

表1  AIH的治疗指征

    虽然单独使用足量强的松（龙）（0.5-1.0mg/kg）也能改善临床症状、实验室和组织学指标，但一般推荐同时加用硫唑嘌呤（50 mg/天）以减少强的松用量，并降低其副作用。初始治疗应持续到病情缓解（症状消失、血清转氨酶≤正常值上限的2倍和肝组织学无或仅有轻微炎症活动）。治疗失败或出现不能耐受的药物副作用时须中断治疗。强的松（龙）的减量是长期的渐进过程。单剂强的松（龙）（起始剂量40-60 mg/天）治疗时每周可减量10mg直至20mg/d，然后每周减量2.5-5 mg直到维持剂量。通常情况下，强的松（龙）维持剂量为10mg/d，也可渐降至5-7.5 mg/d或10mg隔日顿服。联合治疗时，强的松（龙）（起始剂量30 mg/天）每周可减量5-10mg直至15 mg/d，然后每周减量2.5 mg直到维持剂量，这些患者也可单用硫唑嘌呤作维持治疗[6]。亦可加用UDCA 10mg/kg以减少强的松（龙）的用量直到缓解，甚至可在强的松（龙）完全撤掉后使用之。当然，临床工作中需结合患者具体情况实施个体化治疗，对应答良好者可按序减量，对应答不完全者，可在某一剂量上适当延长治疗时间，血清转氨酶水平明显下降（前次水平的一半以下）后再减量。在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月，总疗程至少2年，但究竟该持续多久尚无共识。一项研究表明，连续接受4年免疫抑制治疗的患者获得完全缓解的比率较疗程为2年或少于2年的患者显著增高（分别为67%、17%和10%）[11]。

    （二）疗效判定和处理

    缓解”的定义为：症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎）。应该指出，血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常。治疗效果的评价根据以下几点：①血清转氨酶和胆红素水平下降，反映病变活动度减轻；②凝血酶原时间和血清白蛋白判断的蛋白质合成指示肝功能改善；③血清丙种球蛋白/IgG显著下降，提示过强的免疫应答受到抑制。血清中自身抗体水平与疾病的活动性并不密切一致，不作为监测活动性的标志。④肝活检仍是判断疗效的标准方法，然而，目前尚无多久该进行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药之后的复发。肝组织学正常的患者中多达80%有可能撤药，而有持续汇管区或界面性肝炎的患者则小于50%[7]。

停药后若血清转氨酶水平升高至正常上限的3倍以上，应认为有复发。复发大多在免疫抑制剂停药后15-20个月内发生，特别是初始活检示肝硬化的患者更易复发。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平来监测复发。复发患者应给予初始诱导剂量的药物，直到临床达到缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用强的松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量强的松（龙）或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。

    尽管对免疫抑制治疗的依从性良好，仍有约10%的患者其临床及实验室指标恶化。治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化，从而导致肝硬化和死亡或需进行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应患者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物来治疗此类患者，可使多达70%的病人2年内达到临床缓解。AASLD指南推荐强的松（龙）（60mg/d）单一疗法或强的松（龙）（30mg/d）和硫唑嘌呤（50mg/d）联合疗法。以上治疗应至少持续1个月，其后在临床改善后强的松（龙）每月减低10mg，硫唑嘌呤50mg。继续减少剂量直至达到常用的维持剂量[7]。上述治疗方案中，强的松龙治疗剂量较大用药时间较长，应格外注意副作用的发生，应注重胃粘膜保护和补钙治疗。对于中重度食管胃底静脉曲张特别是有红色症的患者应慎用强的松（龙），以避免消化道出血的发生。

    最近，布地耐德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为强的松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为，布地耐德和强的松龙，MMF和硫唑嘌呤之间比较，对AIH的疗效相近，但布地耐德和MMF可避免相应药物的副作用，可作为不能耐受患者的替代治疗[8]（表2）。鉴于目前的免疫抑制治疗均为非特异性，迫切需要开发更为特异、有效而副作用小的治疗药物或方案，以进一步提高疗效。

表2  AIH药物治疗